Eigen drugs eerst

De macht van de farmawaakhond FDA wordt wel eens vergeleken met die van keizer Commodus, onsterfelijk gemaakt door Joaquin Phoenix in de film 'Gladiator'. De wrede Romeinse keizer besliste met een duimpje omhoog of omlaag over het lot van de gladiatoren in zijn arena. Bij de machtigste bureaucratische instelling in de farmawereld speelt gelukkig meer dan alleen keizerlijke willekeur. De goedkeuring van nieuwe medicijnen is in de VS, net als in Europa, een complex en vaak langdurig proces.

Maar het resultaat is even binair als Commodus’ duim. Het lot van ieder farmabedrijf ter wereld met enige schaalambitie ligt in de handen van het reusachtige overheidsapparaat uit het kleine Silver Spring in de staat Maryland. De Verenigde Staten zijn goed voor naar schatting 40 procent van de wereldwijde verkoop van geneesmiddelen op voorschrift en voor minstens 60 procent van de winsten in de farmaceutische sector. Al dan niet toegang krijgen tot de Amerikaanse markt kan de makers van geneesmiddelen maken of kraken.

Die info indachtig kunt u zich het parelzweet voorstellen op de voorhoofden bij Hyloris

toen er vorige vrijdag een gevreesde 'complete response letter' van de FDA in bus viel. Die zogenaamde CRL’s zijn de brieven die de FDA uitstuurt met de boodschap dat het bedrijf in kwestie een tweede zittijd nodig heeft. Hyloris moet zijn Amerikaanse droom met de pijnstiller Maxigesic IV, met een beoogde piekverkoop in de VS van ruim 400 miljoen dollar, voorlopig in het koelvak laten. De farmawaakhond heeft bijkomende vragen over een van de bestanddelen.

Het product is geen rocketscience. Er ging geen ingewikkeld in-vitro-onderzoek of moleculaire mimicry aan vooraf. Maxigesic IV is in wezen niets meer dan de samenvoeging van twee basismedicijnen die ieder van ons in zijn medicijnkastje heeft staan: paracetamol en ibuprofen. De combinatie van beide in een infuusoplossing kan hevige pijnen na operaties bestrijden en zo een alternatief vormen voor pijnstillers op basis van opiaten.

Opioïden

Opioïden vormen de zwartste pagina in de geschiedenis van de FDA. Met de goedkeuring van de zware pijnstiller Oxycontin van Purdue Pharma was de FDA medeplichtig aan een golf van zware verslavingen die hele gemeenschappen ten gronde richtte in arme delen van de VS.  De belegger scheen dat - met de geweldige serie 'Dopesick' met Michael Keaton als geheugensteuntje - niet vergeten te zijn en reageerde uitzonderlijk mild op de CRL die Maxigesic, als anti-Oxycontin, in de bus kreeg. De initiële koersklap van 7 procent werd maandag bij hervatting van de handel vlot opgekocht. Een spoedige damagecontrol door CEO Stijn Van Rompay hielp. Van Rompay zwoer dat Hyloris de FDA de nodige informatie kan verschaffen zonder dat bijkomend onderzoek (lees: geld) nodig is.

Hyloris is de jongste toevoeging aan een almaar langer wordende lijst. De FDA is in de jongste maanden erg actief in reprimandes voor Belgische biofarmabedrijven. UCB

kreeg in mei een CRL om de oren omdat de FDA niet in de mogelijkheid was geweest om de productieomgeving van het psoriasismiddel Bimzelx afdoend te controleren.

Dat hoeft geen drama te zijn. Ook voor Cimzia ontving UCB destijds een CRL, maar dat weerhield het middel niet van een latere blockbustercarrière in de behandeling van reuma. Maar het leidt er wel toe dat de Belgische farmagroep belangrijke vertraging oploopt in de VS, waar concurrenten Cosentyx (Novartis) en vooral Skyrizi (AbbVie) op vinkenslag liggen.

‘De voorspelde piekverkopen met Bimzelx zijn door de opgelopen vertraging te optimistisch’, oordeelt Citi, dat UCB donderdag een allereerste verkoopadvies rond de oren draaide. Sinds de CRL verloor UCB 1 miljard euro aan beurswaarde. Dat is nog klein bier in vergelijking met 'de nachtmerrie voor kerst' bij Galapagos. Dat kreeg eind 2020 een CRL voor het reumamiddel filgotinib. Galapagos moest zijn Amerikaanse droom opbergen waardoor de beurswaarde decimeerde.

Een FDA-goedkeuring is op zichzelf geen garantie op succes. Mithra slaagde in eerste zit met de anticonceptiepil Estelle, maar die raakt commercieel in de VS - getuige de dieptestand van het aandeel - moeilijk van de grond. Mithra kreeg wel een tweede zit voor de vaginale ring Myring.

Fagron

kreeg geen CRL maar wel een vernietigend inspectieverslag voor de sanitaire omstandigheden in een herverpakkingsfabriek, Acacia Pharma kelderde na twee CRL's op rij voor het misselijkheidsmiddel Barhemsys. Kortom: het FDA-parelzweet is redelijk alomtegenwoordig in de Belgische biofarma.

Heeft de FDA een 'home bias'? Is het met andere woorden strenger voor niet-Amerikaanse indieners? Het is een vraag die Belgische biotechbeleggers zich stellen. Er is geen hard bewijs voor. Elf van de zestien goedkeuringen tot dusver dit jaar zijn Amerikaans (zie tabel). Maar in de VS worden verhoudingsgewijs meer geneesmiddelen ontwikkeld dan in de rest van de wereld. Wel zet de financiering van ’s werelds machtigste goedkeuringsorgaan de deur open voor belangenconflicten.

Een groeiend deel van het budget van ongeveer 6 miljard dollar per jaar komt niet langer van de belastingbetaler maar wel van zogenaamde user fees. Die betalen bedrijven als ze hun middel ter goedkeuring voorleggen. ‘De FDA zit in de zak van big pharma’, is een kritiek die regelmatig terugkeert en het meest verbaal werd geuit in een boek van Marcia Angell, de voormalige hoofdredacteur bij het toonaangevende New England Journal of Medicine.

Quaaludes

Het is eigen aan geneesmiddelenonderzoek dat het gros sneuvelt voor de meet. Slechts 12 procent van de indieningen bij de FDA leidt tot een goedkeuring. Maar de achterliggende processen zijn weinig transparant, en de dwalingen zijn talrijk.

Een paar voorbeelden van middelen die vlot goedgekeurd raakten en nadien ofwel volstrekt ineffectief ofwel volstrekt gevaarlijk bleken: Quaaludes, een slaapmiddel dat nu even destructief en verslavend wordt geacht als heroïne, Cylert, een ADHD-middel voor kinderen dat leverfalen veroorzaakte en DES, een vruchtbaarheidsmiddel dat baarmoederhalskanker bij de moeder en geboorteafwijkingen bij de baby veroorzaakte.

De recentste smet op het blazoen is de versnelde goedkeuring die de FDA vorig jaar gaf voor Aduhelm, een alzheimermiddel van de Amerikaanse biotechvedette Biogen

. De belangrijkste adviescommissie adviseerde tegen de goedkeuring, maar de FDA negeerde dat. Het Europees Geneesmiddelenbureau wees Aduhelm wel resoluut af. Terecht, want Aduhelm blijkt weinig of niet te helpen terwijl patiënten wel vlot 28.000 dollar per jaar betalen voor de therapie.

Argenx

werd wel eens ‘het Biogen van de lage landen’ genoemd, maar die titel doet onze Gentse biotechtrots in het licht van het Aduhelm-debacle oneer aan. Argenx is het enige bedrijf in de recente Belgische farmageschiedenis dat met vlag en wimpel langs de FDA raakte. Daardoor kon het stermiddel Vyvgart, in eerste instantie voor de behandeling van de ernstige spierziekte myasthenia gravis, met een stevige verkoopsknal aan zijn Amerikaanse carrière beginnen.

Analisten mikken voor Vyvgart op piekverkopen rond 5 miljard dollar. Argenx belooft het product tegen 2025 voor 15 indicaties op de markt of in een klinische studie te hebben. Het zal dus nog vaak - parelzweet anyone? - langs de Amerikaanse poortwachter moeten passeren.